2023年11月23日，天美麻花星空药物研究所花芳团队在国际期刊Nature Communications（自然通讯）刊登发表了题为“ID1 expressing macrophages support cancer cell stemness and limit CD8+ T cell infiltration in colorectal cancer”（结肠癌中巨噬细胞高表达ID1维持肿瘤细胞干性特征并妨碍CD8+ T细胞向肿瘤组织募集）的研究论文。
伴随饮食及生活方式的改变，我国结肠癌（CRC）发病率及致死率逐年升高。过去的30年间，我国结肠癌患病人数增长了700%，并超过美国成为全球结直肠癌患病人数最多的国家。目前结直肠癌仍主要以手术切除为主，化、放疗等传统疗法为辅，此外，不足15%的患者对新兴免疫疗法有反应。而肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的存在是导致患者出现化疗耐药、免疫检查点抑制剂（ICB）疗法响应差的重要原因。但何种机制维持了TAM的促肿瘤表型尚未完全阐明。研究发现与正常组织巨噬细胞相比，肿瘤相关巨噬细胞呈现出差异化转录景观，提示寻找控制TAM促肿瘤表型的关键转录因子将为CRC治疗提供新思路和新靶点。
研究人员通过多角度筛选策略，发现DNA结合抑制因子1（ID1）不仅是维持肿瘤干性的关键蛋白，也在TAM中高表达并预示结直肠癌患者不良预后。ID1与STAT1相互作用抑制其靶基因CCL4和SerpinB2的转录及外泌，妨碍CD8+T细胞向肿瘤部位的募集并增强肿瘤干性特征，从而导致肿瘤对化疗或免疫治疗的耐受和抵抗。通过与临床团队密切协作，上述结论在结直肠癌患者临床样本中得到了进一步确认。除了结直肠癌，研究人员也在肝癌和胰腺癌中证实了上述作用和机制的普适性。研究人员进一步探寻了靶向抑制ID1表达的抗肿瘤作用。利用ID1去泛素化酶USP1的特异性抑制剂ML323促进ID1降解，一方面抑制肿瘤细胞干性特征，另一方面还可帮助肿瘤“由冷转热”，增强化疗药物（5-FU）及免疫检查点抑制剂（CTLA4单抗）的肿瘤杀伤作用。本研究揭示了ID1在诱导和维持巨噬细胞促肿瘤表型中的生物学和临床意义，强调了靶向ID1可使结肠癌治疗实现“一石多鸟”的抗肿瘤效果，这为结直肠癌治疗提供了全新的思路和靶点。
图. TAM中高表达的ID1与STAT1相互作用抑制CCL4及SerpinB2转录，通过诱导免疫逃逸、维持肿瘤干性特征促进结肠癌生长及转移
相关工作得到了天美麻花星空医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021）、国家重点研发计划（2022YFC2504002, 2022YFC2504003）、国家自然科学基金（81973344，82273947，81903636）、北京市自然科学基金（7232257）以及北京市卓青计划（BJJWZYJH01201910023028）等项目的资助。药物研究所药理室助理研究员尚爽及博士研究生杨辰为本文共同第一作者，花芳研究员及天美麻花星空肿瘤医院张海增主任为共同通讯作者。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43548-w。
